全球首款！3 个月只需打 1 针，新消息来了

本文作者：原野

这两年 AD 的新药研究，可谓蒸蒸日上。

多奈单抗和仑卡奈单抗双巨头临床应用全面铺开，Tau 靶点、血液生物标志物、血脑屏障穿越技术等前沿赛道，也都纷纷亮出突破性进展。

一篇发表于 Cell 的综述将 AD 治疗领域描述为：「正在迎来革命性改变。」

而就在 10 月 14 日，又传来了一项里程碑式突破的新消息。

丁香园特邀 首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心主任医师 贾建平 共同解读。

3 个月一针，攻克血脑屏障、Tau 水平最高降 85%

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）被视作 21 世纪最严峻的全球健康威胁之一。

但直到今天，它的发病机制仍未被完全阐明。漫长的研发失败史，也让 AD 一度被称为药物研发的「死亡之谷」——在长达 20 年的时间里，药物研发成功率一度仅有 0.4%。[1]

近年来，随着仑卡奈单抗和多奈单抗相继获批，AD 治疗终于迎来了能够针对 Aβ 核心病理、并在大型随机对照试验中证实可减缓认知及功能下降的疾病修饰药物。

不过，这两种药均属大分子 IgG1 单克隆抗体，进入中枢神经系统的比例仍然有限。尽管当前剂量已经能够实现有效的脑内暴露，并带来 Aβ 清除和临床获益，如何更高效地跨越血脑屏障，仍是 AD 新药研发的重要方向。

2023 年，Alnylam 与 Regeneron 联合开发的 ALN-APP 通过鞘内注射，在早期临床研究中实现了脑脊液中淀粉样前体蛋白相关生物标志物水平最高 90% 的降低。而 10 月 14 日 Arrowhead 公布的最新进展，则给出了皮下注射将 siRNA 递送至中枢神经系统的新解法。

ARO-MAPT 是全球首个经临床验证、可通过皮下注射跨越血脑屏障递送的 siRNA 药物，通过抑制编码 Tau 蛋白的微管相关蛋白 Tau（MAPT）中枢神经系统的表达，减少 Tau 蛋白六种同工型的产生来发挥疗效。[2,3]

此次公布中期结果的 AROMAPT-SC-1001（NCT07221344），是一项1/2a期安慰剂对照剂量递增研究，旨在评估约 64 名正常健康志愿者（NHV）及最多 48 名早期 AD 患者（定义为由 AD 和轻度 AD 引起的轻度认知障碍）受试者中，ARO-MAPT 的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。

图源：参考资料 2

在研究的第 1a 部分，NHV 患者接受一到三剂 ARO-MAPT 或安慰剂的皮下注射。

根据公司刚刚披露的关键数据，在健康志愿者中，在第 1、8 和 15 天，以 2.1mg/kg 和 6.4mg/kg 剂量用药，在试验第 105 天实现了 40% 和 69% 的平均 Tau 降幅。

在第 1 天和第 15 天以 12.8mg/kg 剂量用药，第 105 天平均 Tau 降幅为 73%，最大降幅高达 85%。安全性上未见严重不良事件。

图源：参考资料 2

同时，公司还评价认为，第 105 天，是最后一次给药后的 90 天，数据证明该药实现的降幅深度呈剂量依赖性，且能持久保持，因此支持按需三个月（按季度）或更少频率给药的可能性。

不过，Tau 下降 73% 甚至 85%，不能直接等同于认知获益。

首都医科大学宣武医院贾建平指出，脑脊液可溶性 Tau 下降，并不等于脑内病理性 Tau 聚集同步减少，更不能直接代表患者认知和生活能力得到改善。

「这是一个值得重视的药效学结果，说明这条给药和作用路径具有继续开展临床研究的价值。但目前还不能确认认知获益。」

同靶点研究已经给出了类似提醒。

2026 年公布的渤健 Diranersen（BIIB080）Ⅱ 期 CELIA 研究纳入 416 名早期 AD 患者。虽然研究观察到 Tau 指标下降以及部分认知量表的积极信号，但没有达到预设的 CDR-SB 剂量反应主要终点，ADCS-ADL-MCI 日常生活能力量表也没有显示与安慰剂明确分离。[4]

图源：参考资料 4

因此，ARO-MAPT 后续真正需要回答的，不再只是「Tau 能降多少」，而是这种变化能否最终转化为认知和日常生活能力下降得更慢。

双雄深入临床、Tau 靶点纷争开始，AD 的未来属于谁?

2026 年，AD 领域的竞争可谓白热化。

今年 7 月，在英国伦敦举行的 2026 年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，礼来公布了 16 项研究摘要，包括 3 场口头报告和 13 项海报展示，涉及多奈单抗长期治疗的获益与风险、血液生物标志物等方向。

卫材则展示了 52 篇研究摘要，涵盖仑卡奈单抗、Tau 靶向疗法等多个研究方向。会议期间，美国 FDA 正式批准仑卡奈单抗皮下注射自动注射器（LEQEMBI IQLIK）用于早期 AD 的起始治疗，患者可以选择每周一次的皮下注射方案。

而更让学界有新的期待的，是在 Aβ 靶点之外，逐渐火热的 Tau 靶点纷争。

正常情况下，Tau 蛋白负责维持神经元微管稳定；在 AD 中，异常 Tau 会脱离微管并逐渐聚集，形成神经原纤维缠结。近年来，研究重点进一步转向能够在神经元之间传播的异常 Tau，其中微管结合区域（MTBR）也成为重要药物靶点。[5]

图源：参考资料 5

目前，Tau 靶向治疗已经出现不同路线。除了从源头减少 Tau 产生，另一条路径是直接干预异常 Tau 的形成和传播。

卫材的 Etalanetug 则是一款靶向 Tau 微管结合区域（MTBR）的抗体，旨在干预异常 Tau 的形成和传播。[6]

在显性遗传性 AD 患者开展的 1b/2 期研究中，治疗 3 个月后，脑脊液和血浆 eMTBR-tau243 分别下降 62% 和 78%；9 个月时分别下降 89% 和超过 90%。目前，Etalanetug 与仑卡奈单抗联合治疗也正在其他临床研究中接受评估。

图源：视觉中国

随着不同 Tau 药物进入临床，一个问题也随之出现，它们未来会不会挑战现有的抗 Aβ 单抗？

贾建平认为，目前还不能这样比较。仑卡奈单抗和多奈单抗已经在 AD 患者随机对照试验中证实能够减缓临床下降，而 ARO-MAPT 目前公布的核心药效学数据仍主要来自健康志愿者，两者所处的证据阶段并不相同。

相比「谁取代谁」，更值得关注的可能是未来的分层和联合治疗。

「阿尔茨海默病涉及多种病理过程，抗 Aβ 和抗 Tau 可能具有互补性。」贾建平表示，未来需要进一步研究哪些患者适合单药，哪些患者更适合序贯或联合治疗。

真正值得关注的，可能不只是一款 AD 新药

ARO-MAPT 的另一个看点，在于它背后的血脑屏障递送技术。

今年 3 月，FDA 加速批准了 Denali Therapeutics 的 AVLAYAH（tividenofusp alfa）。这药本身是针对亨特综合征的，但它意味着人类历史上第一个被专门设计来穿越血脑屏障、并且拿到 FDA 批准的生物制品终于问世了。

它的原理就是让药物「搭便车」，绑定到脑毛细血管内壁细胞表面的转铁蛋白受体 1（TfR1），蹭着这个受体每天自然循环的通道，把药「偷渡」进大脑。

Denali Therapeutics 在 7 月份的 AAIC 上也证实，他们正在把同一技术用到阿尔茨海默病上，预计 2027 年会有早期临床数据。[7]

图源：参考资料 7

贾建平提醒，目前还不能把这些结果简单理解为「血脑屏障问题已经解决」。

现有研究中关于药物能够进入深部脑区、并实现较均匀分布的证据，主要来自非人灵长类动物。在人体中，它究竟能够覆盖哪些脑区、作用于哪些细胞，以及不同部位的作用强度如何，仍有待进一步验证。

但如果这套递送能力未来能够在更多中枢靶点上重复实现，其意义可能超出 AD 本身。「它的价值在于，把给药便利性和中枢药效联系了起来。」

对于需要长期治疗的神经退行性疾病患者，尤其是老年患者，能否以更方便的方式持续接受治疗，会直接影响药物最终的临床可及性。

如果这种递送能力能够被进一步验证，其应用范围也可能从 AD 拓展到其他 Tau 蛋白病。Arrowhead 已经开始为 MAPT 相关额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹等疾病的后续研究做准备。

现阶段，ARO-MAPT 的健康志愿者队列已经完成入组，早期 AD 患者仍在招募，预计 2027 年更新更多数据。

图源：参考资料 2

贾建平认为，下一步还需要明确哪些患者、哪个疾病阶段最适合接受治疗，以及长期抑制 Tau 的安全性和最佳剂量。由于 Tau 本身也承担正常生理功能，剂量选择不能一味追求更大的指标降幅，而需要在疗效和安全性之间找到平衡。

「最终评价标准还是要落到患者身上。」贾建平表示，真正重要的是，患者能否更长时间保留独立生活能力，并获得与治疗负担相匹配的收益。

策划：iroka｜监制：islay

参考资料：

[1]Daunert S,Sittampalam GS,Goldschmidt-ClermontPJ. Twenty-FirstCentury Diseases:

Commonly Rare and Rarely Common?.Antioxid Redox Signal.2017;27(9):511-516.

[2]https://ir.arrowheadpharma.com/static-files/b77c9783-ce77-4423-8a4d-6cb3933c4ef7

[3]https://arrowheadpharma.com/en-us/newsroom/arrowhead-pharmaceuticals-announces-aro-mapt-interim-phase-12a

[4]https://www.slideshare.net/slideshow/aducanumab-new-drug-pptx-igg1-monoclonal-antibody/273060114

[5]https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/topline-results-phase-2-celia-study-diranersen-biib080-first

[6]https://www.prnewswire.com/news-releases/eisai-presents-latest-findings-showed-etalanetug-reduced-alzheimers-disease-tau-tangle-specific-plasma-biomarker-mtbr-tau243-at-alzheimers-association-international-conference-aaic-2026-302823296.html

[7]https://investors.denalitherapeutics.com/news-releases/news-release-details/denali-therapeutics-give-opening-plenary-address-alzheimers