一针近 1500 万，打一针管一辈子，这款药近日因致癌风险被调查

首次上市时登顶全球最贵药榜首，号称打一针管一辈子的天价药，在 11 月 6 日，因「致癌风险」被 FDA 调查。[1]

图源：FDA 官网

这款药是 Zolgensma，诺华旗下的 AAV 基因治疗药物，用于用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA），每针售价 210 万美元（约合人民币 1492 万元）。[2]

就在 FDA 公告发布的前一天，患者组织 SMA Europe 公开了诺华提供的一份声明，自 2019 年首次获批以来，公司共收到 9 例接受 Zolgensma 治疗后发生肿瘤的报告。[3]

而 FDA 进一步披露，其中两例患者的肿瘤组织中，已经发现治疗载体 DNA 整合进患者基因组的证据。[1]

一针近 1500 万，打一针管一辈子

SMA 是一种常染色体隐性遗传神经肌肉疾病，主要由 SMN1 基因缺失或突变引起。患者运动神经元不断丢失，逐渐出现肌无力、肌肉萎缩等症状，严重者可因呼吸衰竭死亡。[4]

据统计，该病全球发病率约为每 10 万名活产儿 4～10 例。[5]在有效治疗出现前，重型 SMA 1 型患儿多数无法活到 2 岁，或需要永久通气支持。[6]

Zolgensma 利用 AAV 载体，将一份功能正常的 SMN1 基因送入患者细胞，使其重新产生 SMN 蛋白，从源头补偿基因缺陷。一次静脉输注即可完成治疗，并已被证实能够改善患儿的生存和运动功能。[7]

图源：参考资料 8

2025 年 11 月，FDA 又批准了同一活性成分的新制剂 Itvisma，用于 2 岁及以上儿童、青少年和成人 SMA 患者。[8]至此，这套基因替代疗法的适用范围从 2 岁以下婴幼儿扩展到了更大年龄的 SMA 患者，也成为全球首个且唯一可用于这一广泛人群的基因替代疗法。（详情查看丁香园往期文章：全球首款！一针近 1500 万，打一针管一辈子）

该疗法还以定价昂贵闻名。2019 年 Zolgensma在美国上市时定价 212.5 万美元（约合人民币1419 万元），一度跻身全球最贵药物榜首。[9]

同时，与不少天价药不同，Zolgensma 的商业表现并不差。诺华财报显示，2024 年 Zolgensma 全球销售额达到 12.14 亿美元（约合人民币 81 亿元）；2025 年，包含 Itvisma 在内的 Zolgensma Group 销售额达 12.32 亿美元（约合人民币 82 亿元）。[10,11]

这一亮眼数据的背后原因首先是明确的临床获益。在 STR1VE Ⅲ期研究中，22 名接受 Zolgensma 治疗的 SMA 1 型患儿中，91% 在 14 月龄时仍存活且无需永久通气，而未经治疗的自然史队列中这一比例仅为 26%；到 18 月龄时，59% 的患儿已经能够独坐至少 30 秒，这是自然史队列中无人达到过的运动发育指标。[12]

更长期的随访显示这种获益可以持续。

最新 LT-001 数据显示，截至 2024 年 7 月，来自 START 研究的 13 名患者全部存活，其中 12 人无需永久通气；接受现行治疗剂量的 10 名患者，全部维持了此前达到的最高运动能力；最长随访时间已超过 10 年。[13,14]

据诺华数据，截至 2026 年，全球已有超过 6000 名患者接受过相关治疗。[3]但随着治疗人数增加、观察时间延长，新的安全问题开始浮现。

9 例肿瘤报告，2 例肿瘤组织出现治疗载体

11 月 5 日，SMA Europe、Cure SMA 等患者组织公开发布消息表示，诺华确认，自 2019 年获批以来，全球累计收到 9 例既往接受 Zolgensma 治疗者的肿瘤报告；其中 3 例取得了肿瘤组织样本并完成检测，2 例发现了 Zolgensma 载体 DNA 整合的证据，另 1 例暂未发现与 Zolgensma 相关的异常。[3]

一天后，FDA 发布正式安全通告，宣布介入调查。根据通告披露的信息，3 例肿瘤均涉及 GLI1。GLI1 是一个与细胞增殖相关的原癌基因，过度表达或异常激活时可能推动肿瘤发生。[1]

研究人员在其中 2 例发现，Zolgensma 的 AAV 载体 DNA 已经整合进患者自身基因组，而且治疗构建体中的启动子正位于 GLI1 基因上游或基因内部。[1]

启动子即一段负责启动基因表达的 DNA 序列。Zolgensma 原本利用启动子来驱动治疗基因表达，使细胞持续产生 SMN 蛋白。[15]但如果携带启动子的载体 DNA 意外插入到 GLI1 附近，则可能同时影响 GLI1，使其表达异常升高，从而增加肿瘤发生风险。

图源：参考资料 16

尽管基因治疗在理论上就存在致癌风险，但 Zolgensma 使用的 AAV 载体长期被认为插入性致癌风险相对较低。[17]

与会主动整合进宿主基因组的慢病毒载体不同，AAV 递送的 DNA 通常以游离于染色体之外的形式存在，不必整合进人体 DNA 就能发挥作用。[18]

依据参考文献 19、20 整理

但这并不意味着整合完全不会发生。虽然 AAV 不会主动把 DNA 插入人体染色体，但当细胞 DNA 发生断裂并进行修复时，少量 AAV 载体 DNA 可能被误接进去，从而发生整合。[17]如果整合位置恰好靠近原癌基因，又把自身携带的启动子一并带入，就可能异常增强附近原癌基因的表达，进而增加肿瘤的发生风险。[18]

Zolgensma 说明书中曾经提示，载体 DNA 偶发整合后，理论上可能带来肿瘤发生风险。[15]过去，这种风险仅仅停留在理论层面，这一次，研究人员在患者肿瘤组织中找到了直接证据。

在通报中，FDA 明确表示，基于 Zolgensma 新出现的产品相关插入性致癌安全信息，将重新评估现有说明书中的风险提示，以及目前的长期随访安排是否充分。[1]

图源：FDA 官网

同时，FDA 建议，接受 Zolgensma、Itvisma 治疗的患者及相关临床试验参与者，都应持续接受肿瘤监测。[1]

天价基因疗法们，何去何从？

随着新兴治疗不断涌现，Zolgensma 早已不是全球最贵的药物。但放眼目前全球最贵的一批药物，基因疗法依然占了绝大多数。

依据参考资料 15、16 整理

这些药物之所以能支撑如此高昂的定价，其中一个重要理由，就是基因疗法所承载的「一次治疗、终身获益」的期待。

单论治疗原理，基因治疗的确具有这种潜力。它直接针对致病基因本身进行补偿、替换或修饰，只要治疗基因能够在细胞中长期稳定发挥作用，一次治疗就有可能带来多年甚至终身的获益。[21]

但长期作用也可能意味着持续的风险，安全性同样需要放到更长的时间尺度上观察，而致癌风险，就是一个基因疗法始终绕不开的问题。

此前，其他基因疗法已经因为这一风险受到更严格的监管。

目前位列全球第九贵的基因疗法 Skysona，采用慢病毒载体改造患者自身造血干细胞。2025 年，FDA 披露，67 名接受治疗的临床试验参与者中，已有 10 人出现血液系统恶性肿瘤，约占 15%。随后，FDA 加强了该药的黑框警告、收窄适用人群，并要求患者终身监测血液系统恶性肿瘤。[22]（点击查看丁香园往期文章：一针超 2000 万，曾刷新全球最贵药物记录，却让 7 人患上了血癌）

现任全球最贵的基因疗法 Lenmeldy，同样采用慢病毒载体。它在上市时就已将插入性致癌风险写入安全要求，患者需要终身监测血液系统恶性肿瘤，并在治疗后至少 15 年内每年接受相关检查。[22]

不过，不同载体的插入性致癌风险并不相同。相比慢病毒等整合型载体，AAV 长期被认为整合倾向更低，插入性致癌风险也相对较低。[16]

也正因为如此，这次 Zolgensma 的安全信号尤其值得关注，即便采用的载体是 AAV，仍然在患者肿瘤组织中发现了载体 DNA 整合的分子证据。

本次公告中，FDA 已将同样的风险关注扩展到另一款 SMA 基因疗法 Itvisma。虽然该疗法目前尚无肿瘤报告，但因为两款药使用相同的载体和基因构建体，FDA 认为这一潜在风险同样需要监测。[1]

目前为止，FDA 对 Zolgensma 和 Itvisma 的判断是，在获批用途下，两款药物的治疗获益仍大于潜在风险。[1]

策划：w5v | 监制：islay

题图来源：FDA 官网